Un giorno un tranquillo villaggio che risiede tra le montagne viene attaccato da un cinghiale posseduto da un demone. Ashitaka, un giovane e principe della tribù, affronta la creatura nel tentativo di salvare il suo villaggio. Durante la battaglia, il cinghiale lo morde sul braccio, lasciandolo annerito e maledetto. Seguendo le tradizioni del suo villaggio, Ashitaka viene esiliato e diventa un vagabondo, alla ricerca di una soluzione alla maledizione prima che lo inghiottisca. Iron Town è una fortezza sotto la guida di Lady Eboshi. Attraverso il disboscamento delle foreste circostanti, Iron Town produce grandi quantità di Ironsand, utilizzata per la polvere da sparo e altri macchinari. Tuttavia, a causa della distruzione delle foreste, i clan animali vicini cercano vendetta guidati da una ragazza umana del clan dei lupi chiamata San. Quando Ashitaka arriva a Iron Town, scopre l'area consumata in battaglia. Inorridito, tenta di creare la pace e fare amicizia con il Clan dei Lupi. Tuttavia, dopo l'eradicazione della foresta e la guerra in corso tra Umani e Bestie, lo Spirito della Foresta sarà indulgente e accetterà la richiesta di Ashitaka di espellere la sua maledizione?