Sono passati mille anni da quando i Gauna, una strana razza aliena senza alcun metodo di comunicazione conosciuto, hanno distrutto il sistema solare. Una parte dell'umanità è riuscita a fuggire utilizzando enormi "navi seme" come la Sidonia, che hanno permesso loro di mantenere la popolazione mentre andavano alla deriva nello spazio. Nagate Tanikaze è un giovane che è stato allevato nelle viscere della nave. Quando inizia l'addestramento per pilotare le enormi armi robotiche conosciute come Gardes, a Nagate viene affidato il compito di pilotare la leggendaria unità nota come Tsugumori. Nagate e i suoi colleghi piloti mettono le loro vite in prima linea contro i Gauna, nella battaglia finale per la sopravvivenza dell'umanità!