Hyakkimaru è un giovane a cui mancano 48 parti del corpo perché gli sono state tolte dai demoni prima della nascita, come pagamento da parte di suo padre, Kagemitsu Daigo, per realizzare il suo desiderio di prendere il controllo del paese. Quando il bambino nacque, gli mancavano 48 parti del suo corpo, e così fu abbandonato, gettato in un fiume. Hyakkimaru è cresciuto e ora ha ottenuto parti del corpo false in modo da poter eliminare i 48 demoni che sono stati creati dal suo corpo e recuperare le sue parti mancanti. Insieme all'avventura c'è il ragazzo ladro, Dororo, con il quale diventa amico.