Dororo, un giovane ladro orfano, incontra Hyakkimaru, un potente ronin. Il padre di Hyakkimaru, un avido signore feudale, aveva stretto un patto con 12 demoni, offrendo parti del corpo di suo figlio non ancora nato in cambio di un grande potere. Così, Hyakkimaru - che è nato senza braccia, gambe, occhi, orecchie, naso o bocca - è stato abbandonato in un fiume da bambino. Salvato e cresciuto dal dottor Honma, che lo equipaggia con arti artificiali e gli insegna le tecniche di combattimento con la spada, Hyakkimaru scopre che ogni volta che uccide un demone, un pezzo del suo corpo viene ripristinato. Ora vaga per la campagna devastata dalla guerra alla ricerca di demoni.