Nichijou si concentra principalmente sulle buffonate quotidiane di un trio di amici d'infanzia - le liceali Mio Naganohara, Yuuko Aioi e Mai Minakami - le cui storie si intrecciano presto con il giovane genio Hakase Shinonome, il suo custode robot Nano e il loro gatto parlante Sakamoto. Ogni giorno che passa, la vita di questi sei, così come delle molte persone che li circondano, sperimenta sia la calma della vita normale che la follia dell'assurdo. Andare a scuola a piedi, essere morsi da un corvo parlante, passare il tempo con gli amici e guardare il preside che fa suplex a un cervo: sono tutti impegnati in una giornata di lavoro nella straordinaria quotidianità di chi vive a Nichijou.